Після тріумфально розкритої першої справи Енола Голмс (Міллі Боббі Браун) йде стопами свого брата Шерлока Голмса (Генрі Кавілл) і вирішує стати професійним детективом. Для цього Енола відкриває власну детективну агенцію і в передчутті чекає на перших клієнтів. Однак люди не поспішають скористатися її послугами, вважаючи за краще звертатися по допомогу до її геніального брата.
Змирившись із суворими реаліями дорослого життя, головна героїня збирається закрити агентство, але незабаром отримує свою першу офіційну роботу. До неї приходить дівчина, яка працює на сірниковій фабриці, і просить розшукати зниклу тиждень тому сестру. Розслідуючи зникнення, юна слідча вирушає в небезпечну і загадкову пригоду, яка приводить її на лондонську фабрику, в барвистий м'юзик-хол і на Бейкер-стріт, 221Б. Несподівано справа набуває нового оберту, і, щоб розкрити її, героїні доводиться об'єднатися зі своїми друзями з самим Шерлоком.