У другому сезоні боротьба за порятунок майбутнього стає ще складнішою. Джеймс Коул і д-р Кессандра Рейлі продовжують подорожувати в часі, щоб зупинити загадкову Армію 12 мавп, яка стоїть за катастрофічною епідемією. Їхні шляхи перетинаються з новими союзниками та ворогами, а також розкриваються таємниці походження вірусу.
Сезон зосереджується на напрузі між Коулом і Кессі, чиї переконання починають розходитись через складні моральні вибори. Тим часом, Дженніфер Гойніс відіграє ключову роль у майбутньому людства, а загадкова організація "Свидки" починає розкривати свої справжні мотиви. Змінюючи минуле, герої ризикують спровокувати непередбачувані наслідки для майбутнього.