Другий сезон "Борджіа" продовжує хроніку правління сім'ї Борджіа та їхніх спроб зберегти контроль над Ватиканом. Папа Олександр VI разом із сином Чезаре та донькою Лукрецією стикається з численними політичними та релігійними викликами. Чезаре стає грізним воєначальником, а сім'я використовує свій вплив, щоб брати участь у битвах та укладати союзи по всій Італії.
Сезон досліджує безжалісність сім'ї та її готовність вдаватися до маніпуляцій, вбивств і зради, щоб захистити свою владу. Він також заглиблюється в особисте життя персонажів, включаючи їхні романтичні стосунки та особисту боротьбу.