Відбувши трирічне ув'язнення, Круелла де Віль завдяки доктору Павлову змінила своє ставлення до далматинців. Визнавши собак своїми супутниками, вона отримала умовно-дострокове звільнення після того, як пожертвувала вісім мільйонів фунтів стерлінгів на створення притулку для собак. Однак залишилася нерозкритою важлива деталь: Павлова-Круелла повернулася до своїх старих звичок, коли почула звуки Біг-Бена, що спровокували полювання на далматинців. Хлоя, власниця цуценят, співпрацює з Кевіном Шепардом, керівником притулку для собак. Разом вони намагаються завадити Круеллі завдати шкоди цуценятам і викрити їхні злочини.