Події розгортаються в антиутопічному майбутньому, де злочинність настільки поширилася, що острів Мангеттен у Нью-Йорку перетворився на в'язницю суворого режиму. У цій альтернативній реальності весь острів відгороджений від решти світу, а ув'язнені залишені самі собі. Снейк Пліскен - колишній боєць спецназу і відомий злочинець, якого схопила влада і дала йому завдання врятувати президента США, що здійснив аварійну посадку у в'язниці під час інциденту з викраденням літака. Снейку вводять мікровибуховий пристрій, який вб'є його за 24 години, якщо йому не вдасться врятувати президента і дістати касету з критично важливою інформацією.
Його відправляють на Мангеттен, який перетворився на беззаконну пустку, контрольовану різними бандами та угрупованнями, щоб виконати свою місію. Мандруючи небезпечною місцевістю Мангеттена та зустрічаючись з різноманітними ексцентричними персонажами, серед яких водій таксі на ім'я Кеббі та безжальний ватажок банди на ім'я Герцог Нью-Йорка, Снейк стикається з численними викликами та загрозами.