Події розгортаються під час Великої депресії, коли двоє працівників ранчо, Джордж Мілтон і Ленні Смолл, переїжджають з місця на місце в пошуках нових можливостей для працевлаштування. Джордж - маленький і кмітливий, тоді як Ленні - великий, розумово відсталий чоловік з дитячою невинністю. Ленні має велику фізичну силу, але він не розуміє власної міці і часто випадково завдає шкоди тваринам і людям. Через це парі часто доводиться переїжджати, щоб уникнути неприємностей.
Ленні любить гладити м'які речі, що призводить до кількох трагічних інцидентів в історії. Джордж, з іншого боку, виступає в ролі захисника Ленні, наглядаючи за ним і намагаючись вберегти його від проблем. Обох об'єднує мрія про те, що одного дня вони матимуть власну ділянку землі, яку вони часто обговорюють. Ця мрія змушує їх рухатися вперед, пропонуючи проблиск надії та мети.