Четвертий і останній сезон "Нічної зміни" продовжує зосереджувати увагу на медичних кризах, з якими стикається команда нічної зміни, заглиблюючись при цьому в їхні особисті та професійні проблеми. Кульмінацією серіалу є небезпечна для життя ситуація, яка штовхає персонал на межу, зрештою кидаючи виклик їхній вірності одне одному та непохитній відданості наданню виняткової допомоги своїм пацієнтам.