У другому сезоні "Суперкрихітки" Блоссом, Бабблз і Жовтець наполегливо виконують свою місію - захищають місто Таунсвілль від низки загроз, що неминуче насуваються. Їхній головний ворог, хитра Моджо-Джоджо, залишається незмінним заклятим ворогом, який невпинно вигадує блискучі, але зловісні плани, щоб перемогти їх. На цьому шляху дівчата також зустрічають нових антагоністів, таких як Седуса, чиє гіпнотичне волосся слугує інструментом для маніпуляцій, та Пухнастик, пустотливе створіння, що вміє спричиняти хаос.
Окрім боротьби зі злочинністю, дівчата Пауерпафф борються з викликами, з якими стикаються юні супергероїні. Вони мусять долати складнощі шкільного життя, плекати дружбу та боротися з періодичними нападами суперництва між братами та сестрами. Незважаючи на ці перешкоди, дівчата демонструють непохитну хоробрість, непохитну рішучість і неабияку здатність працювати в команді.