Події розгортаються навколо Хеллбоя, який працює в Бюро паранормальних досліджень і оборони (B.P.R.D.), секретній організації, що займається боротьбою з надприродними загрозами. Його викликає до Англії прийомний батько, Тревор Бруттенголм, щоб допомогти Клубу Осіріса, стародавньому лицарському ордену, у полюванні на трьох велетнів. Однак незабаром він дізнається, що полювання - це пастка, і що він є мішенню пророцтва, яке пророкує йому роль руйнівника світу.
Тим часом могутня відьма на ім'я Вів'єн Німуе, також відома як Кривава Королева, воскресає завдяки своїм вірним послідовникам на чолі зі свиноподібною істотою на ім'я Гругач. Колись Німуе була коханою короля Артура, але він зрадив її і розрубав на шматки легендарним мечем Екскалібуром. Частини її тіла були розкидані по всій Британії і охороняються таємними сектами. Німуе прагне повернути собі її частини і розв'язати чуму, яка знищить людство і відновить панування монстрів. Хеллбой повинен завадити Німуе здійснити свій план, водночас зіткнувшись із власною долею та ідентичністю.