Емоційна та психологічна боротьба двох сестер, Жюстін і Клер, які переживають неминучу загибель планети на ім'я Меланхолія, що наближається до зіткнення із Землею. Кінострічка складається з двох актів. У першому акті показано, як Жюстін переживає важку депресію під час свого екстравагантного весільного прийому. Її психічний стан погіршується з плином вечора, що впливає на її стосунки з чоловіком, родиною та друзями. Весільне святкування стає все більш хаотичним і сюрреалістичним.
У другому акті, фокус зміщується на сестру Жюстін, Клер, яка намагається впоратися з власними тривогами і страхами через наближення планети Меланхолія. Коли планета наближається, напруга зростає, а спроби Клер зберегти відчуття нормальності руйнуються. Фільм досліджує контрастні емоційні реакції сестер: Жюстін, здається, приймає катастрофу, що насувається, тоді як Клер впадає у відчай.