Комедійна мелодрама "Дівчина мого найкращого друга" розповідає про горе-коханця Дастіна, який раз у раз зазнає фіаско в любовних стосунках із дівчатами. Його сусід по квартирі Тенк - симпатичний, веселий, дотепний хлопець, заробляє на розбитих серцях. Він виступає в ролі антигероя для дівчат, виставляючи себе на побаченнях повною сволотою. Цим Тенк повертає дівчат до покинутих хлопців, які на його тлі просто чудові, добрі, виховані, чарівні та найкращі. І ось одного разу Дастін зізнається в коханні своїй подрузі Алексіс, але та, звісно ж, відшиває його, вбачаючи в ньому лише друга. Не довго думаючи, Дастін звертається по допомогу до майстра своєї справи - Тенка, який своєю мерзенною поведінкою має підштовхнути дівчину до свого найкращого друга. Однак, перебіг подій йде зовсім не за планом.