Події відбуваються в Японії XVII століття, наприкінці правління імператора Муроматі. Останній принц народу емісі Асітака вступає в сутичку з гігантським диким кабаном, який напав на його село. Принц вбиває кабана, але той встигає його поранити. Сільський старійшина пояснює Асітаке, що через рану він отримав прокляття кабана, одержимого демоном. Прокляття вб'є його, якщо Асітака не знайде на заході зілля, здатне його зняти. Принц вирушає в подорож зі своїм вірним червоним оленем Якулом. Коли дорогою на нього нападають самураї, Асітака проявляє надздібності, які він отримав разом із прокляттям.
Незабаром принц дістається західних земель і потрапляє до невеликого Залізного міста, оточеного горами та лісами. Мешканці міста під проводом владної пані Ебосі вирубують ліс, щоб збільшити площу рудника. Тварини та духи - захисники лісу намагаються протистояти людям. На боці лісу виступають богиня вовків Моро та вихована нею дівчина Сен, яку люди називають Мононоке, або Розгніваний Дух.
Від мандрівного ченця Дзіко Асітака дізнається, що зняти прокляття може великий Дух Лісу Сісігамі - бог життя і смерті, який приймає форму оленя вдень і величезної безтілесної істоти вночі. Сам монах полює на Сісігамі, адже за голову бога, що дарує безсмертя, імператор заплатить золотом.
Невдовзі після того як Асітака приходить до міста, Сен разом із вовками нападає на поселення, намагаючись зупинити пані Ебосі. Асітака хоче зупинити кровопролиття, і йому вдається вивести Сена з міста, але охоронець Ебосі ранить його в груди. Сен приводить принца в ліс до духів, щоб вони вилікували юнака. Врятований Асітака закохується в принцесу Мононоке. Тим часом вепри збирають нове військо під проводом духа Оккото, щоб знову атакувати місто. Наближається грандіозна битва духів, тварин, жителів міста та імперських воїнів, і результат її непередбачуваний.