Шерлок Холмс страждає від нудьги і кокаїнової залежності, аж поки до нього не приходить молода жінка на ім'я Мері Морстен, яка просить його про допомогу в пошуках свого зниклого батька. Вона також розповідає йому, що щороку отримує таємничі перлини від невідомого благодійника, який тепер запрошує її зустрітися з ним. Холмс погоджується взятися за цю справу і супроводжує її на зустріч разом з доктором Ватсоном, який закохується в неї з першого погляду. Там вони зустрічають чоловіка на ім'я Таддеус Шолто, який розповідає, що він і його брат Бартоломью - сина майора Шолто, друга батька Мері. Він також розповідає їм, що майор Шолто і батько Мері були частиною групи з чотирьох чоловіків, які служили в Індії і знайшли скарб, що належав раджі.
Однак їх зрадив один з них, одноногий чоловік на ім'я Джонатан Смолл, який втік зі скарбом і більше його ніхто не бачив. Тоді Фаддей повідомляє їм, що його брат знайшов скарб у будинку їхнього батька, і запрошує їх подивитися на нього. Однак, коли вони прибувають до будинку, то знаходять Бартолом'ю мертвим у своїй кімнаті, з дерев'яним кілочком і запискою зі словами "Знак чотирьох" на його тілі.