Події розгортаються у 2035 році, коли більша частина людства була знищена вірусом, який був випущений у 1996 році. Ті, хто вижив, живуть під землею в похмурому суспільстві, де ними править група вчених. Джеймса Коула, в'язня, обирають для місії, щоб відправитися в минуле і знайти джерело вірусу. Йому розповідають, що вірус створила радикальна група під назвою "Армія дванадцяти мавп" на чолі з Джеффрі Гойнсом, сином відомого вірусолога. Однак подорож Коула в часі не є точною, і він опиняється в різних роках і місцях.
Вперше він потрапляє у 1990 рік, де його хапають і відправляють до психіатричної лікарні. Там він знайомиться з Кетрін Рейлі, психіатром, яка спеціалізується на комплексі Кассандри - стані, коли люди вірять, що можуть передбачати майбутнє. Він також знайомиться з Джеффрі Гойнсом, пацієнтом лікарні та другом Рейлі. Коул намагається пояснити Рейлі свою місію, але вона вважає, що він марить. Він також має видіння маленького хлопчика, який став свідком стрілянини в аеропорту, що, на його думку, є його власним спогадом.