Події розгортаються навколо підлітка Такаші Нацуме, який має здатність бачити духів, відомих як Юкай. Нацуме успадкував від своєї бабусі Рейко потужну книгу, в якій записані імена Юкай, яких вона перемогла і прив'язала до себе на службу. Під керівництвом котячого Юкай на ім'я Мадара, також відомого як Ньянко-сенсей, Нацуме вирішує повернути імена з книги їхнім законним власникам. Під час своєї подорожі він зустрічає різних юкаїв, деякі з яких є дружніми, а інші становлять загрозу.
Співчуття Нацуме та бажання сприяти взаєморозумінню приводять його до неочікуваної дружби як з людьми, так і з юкаями. Серіал досліджує теми самотності, дружби та боротьби за своє місце у світі. Нацуме бореться з власним минулим, спадщиною своєї бабусі та викликами життя людини зі здатністю взаємодіяти зі світом духів. Він прагне подолати прірву між людьми та Юкай, часто виступаючи посередником у конфліктах і допомагаючи духам знайти мир.