Дія фільму "Одного разу в Голлівуді" розгортається влітку 1969 року в Лос-Анджелесі на тлі страшної трагедії, що трапилася з актрисою Шерон Тейт (Марго Роббі). У центрі сюжету фільму «Одного разу в Голлівуді» опиняється актор і сусід Шерон Тейт Рік Далтон (Леонардо ДіКапріо) - забута зірка давнього телевізійного серіалу, який тепер намагається знайти нову доріжку в кінобізнес. Цим же займається його дублер Кліфф Бут (Бред Пітт).