Дія картини відбувається у 1954 році. Федеральний маршал Тедді Деніелс (Леонардо ДіКапріо) отримує завдання розслідувати зникнення пацієнтки лікарні для божевільних злочинців на острові Проклятих. Деніелс має особисті мотиви потрапити на острів, тому він охоче погоджується. Похмурий неприступний острів сповнений таємниць. Тут відбувається щось дуже дивне, майже надприродне: звинувачена у вбивствах жінка пропадає зі своєї камери, наче вона пройшла крізь стіни. Лікування, яке проводять місцеві лікарі, є неетичним і навіть незаконним. Деніелс припускає, що на острові знаходиться секретна військова лабораторія, де вивчають можливості придушення психіки. Персонал та пацієнти клініки не прагнуть допомогти Деніелсу та його напарнику (Марк Руффало / Mark Ruffalo). Складається враження, що головний лікар лікарні доктор Коулі (Бен Кінгслі) затіяв страшну гру, сенс якої Деніелсу до кінця не зрозумілий. Перш ніж маршали встигнуть розплутати клубок брехні, на острів обрушиться сильний ураган. Лікарня виявляється відрізаною від зовнішнього світу, ув'язнені піднімають бунт, а поведінка лікарів викликає серйозні побоювання. Свідомість Тедді Деніелса починає занурюватися в хаос, його починає підбивати пам'ять, він сумнівається у своєму напарнику. Його минуле та забуті страхи нагадують про себе. Деніелс здогадується, що розслідування було лише приводом, щоб заманити його на острів. Хто той безумець, який загнав його в цю небезпечну пастку? Тедді повинен відповісти на це питання, поки його розум остаточно не знітився, інакше він залишиться на острові Проклятих назавжди.