Події розгортаються у вигаданому місті Бон-Темпс у штаті Луїзіана. У світі серіалу "Реальна кров" японці створили штучну кров, якою можуть харчуватися вампіри, і тоді вампіри вирішили легалізуватися. Всього за одну ніч вони перетворюються з кровожерливих монстрів на звичайних добропорядних громадян, які просто мають деякі особливості.
У центрі сюжету опиняються стосунки офіціантки з телепатичними здібностями Сукі Стакгаус (Анна Пекуїн) і благородного вампіра Білла Комптона (Стівен Мойєр). І виявляється, що навколо ще багато різної нечисті, а кров самих вампірів - ліки і наркотик.
Всесвіт серіалу "Реальна кров" охоплює не тільки людей і вампірів, а й фей, перевертнів, відьом і чаклунів. Також у сюжеті трапляються телепати, демони, менади, бритлінгенці (істоти з іншого світу, яких відьми закликають як охоронців), ельфи й перевертні.