У п'ятому сезоні CSI Грег починає перехід від лабораторного щура до польової миші, що збігається з кадровими перестановками в криміналістичній лабораторії Лас-Вегаса. Останні моменти спільної роботи команди позначені серією розслідувань химерних і надзвичайних справ. Серед них - знахідка тіла "прибульця" поблизу Зони 51, труп, знайдений після грози, викрадення тринадцятирічної дівчинки, смертельний випадок під час дезінфекції, розслідування, пов'язане з вечіркою свінгерів, відродження Вбивці з блакитною фарбою та викрадення в готелі.
Однак вирішальний момент настає, коли з'являються нові докази, якраз коли Гріссом стає на місце свідка. Це спонукає Еклі розділити команду Гріссома та Віллоуза. Кетрін, Нік і Воррік занурюються у справи, які охоплюють такі теми, як смерть мозку, тіло в автомобілі, обезголовлена голова зі змією, загибель ведмедя та вбивство, пов'язане зі ставками на спорт. Проте перспектива втратити одного зі своїх змушує Еклі та Ґріссома відкласти вбік особисті та професійні розбіжності, що врешті-решт об'єднує команду.