У четвертому сезоні CSI розгортається низка подій: Нік ненавмисно розкриває інформацію репортерові новин, а Кетрін намагається розгадати таємницю тіла, знайденого у ванні. Під керівництвом Гріссома та Віллоуза криміналісти Лас-Вегаса розслідують низку заплутаних, неймовірних і безпрецедентних справ. Серед них - зникнення вогнепальної зброї, трагічна загибель немовляти під час спеки, зіткнення єнота з вантажівкою, вибух автомобіля та падіння з рейок американських гірок.
Під час цих розслідувань Кетрін забирає справу у Ніка та Сари, команда отримує завдання відновити справу про зґвалтування та вбивство, Гріссом вирушає до Джекпота, штат Невада, і бере участь в естафеті CSI, яка об'єднує слідчі підрозділи з усієї Америки.