У шостому сезоні CSI Брасс стає напарником Софії Кертіс. Вони беруть участь у перестрілці, яка призводить до загибелі офіцера і викликає гнів у латиноамериканській громаді, а потім Брасс отримує важке поранення під час захоплення заручників. Тим часом Гріссом і Віллоуз возз'єднуються, щоб розслідувати свої найскладніші справи, серед яких смерть кінозірки, тіло, знайдене в заміському будинку, масове самогубство в секті та очевидне самогубство. Нік бореться зі своїм посттравматичним синдромом, а згодом розшукує зниклу дитину. Також у цьому сезоні Нік полює на голову реконструктора громадянської війни, Гріссом розслідує смерть екстрасенса, а Сара стикається зі своїм найскладнішим супротивником.