Доктор Ганнібал Лектер переховується і живе в Європі під новим ім'ям, а спеціальний агент ФБР Кларіс Старлінг все ще переслідують спогади про її зустрічі з Лектером. Тим часом Мейсон Вергер, багатий садист, колишній пацієнт Лектора, прагне помститися лікареві. Вергер був жахливо спотворений і паралізований після того, як Лектер маніпулював ним, змусивши його понівечити себе багато років тому. Тепер Вергер хоче, щоб Лектер був спійманий і покараний за свої злочини. Водночас детектив італійської поліції Рінальдо Пацці дізнається про справжню особистість Лектора і вирішує заробити на винагороді, запропонованій за його упіймання. Пацці вистежує Лектера до Флоренції, Італія, але доктор виявляється набагато хитрішим і небезпечнішим, ніж він очікував.
Незважаючи на те, що Старлінг відсторонена від роботи, вона сповнена рішучості зловити Лектера і довести, що вона справжній агент. Протягом фільму шляхи Лектер і Старлінг знову перетинаються, і між ними починається гра в кішки-мишки. Захоплення Лектора Старлінг очевидне, і він прагне маніпулювати нею та впливати на неї, водночас залишаючись на крок попереду її переслідування.