Події серіалу обертаються навколо стосунків Мередіт Грей (Еллен Помпео) з Дереком Шепардом (Патрік Демпсі), що розпочалися в першому сезоні. Стосунки, однак, виявилися дуже недовговічними - Мередіт дізналася, що Дерек одружений, а його дружина - Еддісон Монтгомері (Кейт Волш) - повертається в місто. Дерек, усвідомлюючи безперспективність свого становища, вимагає у дружини розлучення - і незабаром домагається його.
Мередіт Грей доведеться докладати всіх зусиль, щоб порозумітися з Едісон Монтгомері - адже остання приїхала до Сіетла з твердим наміром повернути чоловіка, і відступати не має наміру. Однак, незабаром Едісон розуміє, що Мередіт не має жодних намірів щодо Дерека.
